近日，由麻省理工学院、哈佛大学、贝勒医学院和纽约大学等机构组成的联合研究团队，在Cell 期刊发表了题为“Proteogenomic Landscape of Breast Cancer Tumorigenesis and Targeted Therapy”的文章，全面分析了乳腺癌癌变过程及其靶向治疗的蛋白质基因组学。结果显示，利用蛋白质基因组学可以准确区分乳腺癌亚型，能更准确地注释具有显著异质性恶性肿瘤的靶途径和生物学特征。

       该研究前瞻性的收集了122例乳腺癌治疗初期的肿瘤样本，利用蛋白质基因组学方法对数据进行综合处理，从而对癌细胞中的蛋白质、磷酸化和乙酰化等蛋白质翻译后的化学修饰进行深入、无偏移的定量分析。研究人员把非负矩阵分解（NMF）算法应用到BRCA分型的多组学数据，通过聚类分析鉴定出了4种乳腺癌亚型。

       已知在乳腺癌亚型中有一些被称为激酶的靶向酶，它们具有较高的磷酸化程度，这些激酶是亚型特异性治疗的候选药物。为了确定每一种NMF亚型的特定治疗靶点，磷酸蛋白组研究使用了激酶活化替代。研究人员利用离群富集分析（BlackSheep Python软件包）鉴定了每个NMF亚型中富集的磷酸化激酶。随后，研究人员通过乙酰蛋白质组学分析强调了参与DNA损伤反应的关键核蛋白的乙酰化作用，揭示了细胞质和线粒体乙酰化与代谢之间的相互作用。研究结果表明，低乙酰化和蛋白表达升高之间存在协同作用，导致NMF Basal-I 亚型糖酵解通路活性增加；反之，SIRT3衰竭介导的高乙酰化作用似乎抑制了线粒体功能。

       该研究首次在代谢背景下将蛋白质组学和乙酰蛋白组学分析应用于一个大型BRCA队列研究，发现管腔和基底富集亚型之间的代谢酶表达和乙酰化存在显著差异，这可能有助于更好地理解代谢脆弱性。 蛋白质基因组学发展为乳腺癌带来了新的诊断思路，可为临床提供ERBB2扩增子的详细分析，以确定对免疫检查点治疗获益的管腔型乳腺癌亚群患者。同时还可实现更精准地预测CDK4/6抑制剂的疗效。