NCI的研究人员发现，基因工程改造髓样细胞（就多加了一个IL-12基因）能够向改变肿瘤转移前微环境，解除免疫抑制并召集更多免疫细胞消灭癌细胞。结果令人鼓舞，将计划开展人类实验。科学家们通过基因工程改造免疫系统中的髓系细胞，来精确地向癌症可能扩散的器官传递抗癌信号。在对小鼠的研究中，用这种工程细胞治疗使肿瘤缩小，并防止癌细胞扩散到身体的其他部位。这项研究由美国国家癌症研究所(NCI)癌症研究中心(NIH的一部分)的科学家开展，于2021年3月24日发表在《细胞》杂志上。.

众所周知，转移性癌症是一种从原发部位扩散到身体其他部位的癌症，很难治疗。NCI癌症研究中心的Rosandra Kaplan博士的团队一直在探索另一种方法:从一开始就防止癌症扩散。

在癌症扩散之前，它会发出信号，让远处的站点为癌症的到来做好准备——就好比在你到达酒店房间之前，打电话叫人把床铺好。Kaplan博士早在2005年就发现的这些与“启动和准备”有关的位点——称为转移前微环境。

在新的研究中，NCI团队探索了转移前免疫细胞的行为。由于Kaplan博士是一名儿科肿瘤学家，该团队主要研究植入了横纹肌肉瘤的小鼠模型。横纹肌肉瘤是一种发生在儿童肌肉中的癌症，通常会扩散到他们的肺部。

为了研究转移前微环境，研究人员在小鼠的腿部肌肉形成肿瘤而尚未在肺部发现癌症之前观察了小鼠的肺部。NCI的科学家们发现，免疫系统天生的抗癌能力是存在的，但在肺部被主动抑制。杀灭癌症的免疫细胞很少，有很多细胞抑制免疫系统。

特别是髓系细胞，在转移前微环境中大量存在，并且随着癌症的进展，髓系细胞继续聚集在那里。髓系细胞是人体对感染、损伤和癌症的第一反应的一部分。当它们检测到威胁时，通常会产生白细胞介素12 (IL-12)，这是一种警告并激活其他免疫细胞的信号。但研究人员发现，肺转移前的髓系细胞反而发出信号，告诉抗癌免疫细胞停止工作。肺转移前微环境的这些特征使癌细胞在扩散时能够茁壮成长。

NCI团队想知道他们是否可以利用髓系细胞、通过改变它们传递的信息来刺激免疫系统在转移前微环境中发挥作用。因此，他们使用基因工程将额外的IL-12基因添加到实验室小鼠的髓样细胞中。Kaplan博士说:“我们选择髓样细胞来输送IL-12，这是基于髓样细胞对肿瘤和转移部位的独特能力。有了IL-12，我们把原本平静的信息放大了。”

在患有横纹肌肉瘤的小鼠中，这些基因工程改造的髓样细胞GEMys，在原发肿瘤和转移部位产生IL-12。研究人员发现，正如所希望的那样，GEMys招募并激活了转移前位的抗癌免疫细胞，并降低了抑制免疫系统的信号。“我们很兴奋地看到GEMys在转移前微环境‘改变了话题’。现在，它们告诉其他免疫细胞做好准备，与癌症斗争，”Kaplan博士说。结果，使用GEMys治疗的小鼠肺部转移性癌症更少，肌肉肿瘤更小，寿命比使用非基因工程的髓样细胞治疗的小鼠更长。研究人员在研究胰腺肿瘤扩散到肝脏的小鼠模型时也发现了类似的结果。

NCI研究小组还发现，与化疗、手术或t细胞转移治疗相结合，GEMy治疗的效果有所改善。例如，在注射GEMy前两天给老鼠单剂量化疗就治愈了老鼠的横纹肌肉瘤，这意味着这种治疗完全消除了所有癌症的痕迹超过100天。

“在我的研究中，我从未见过这种持久的治疗方法。通常情况下，癌症的生长在治疗后会减缓，但随后又会卷土重来，”Kaplan博士说。

研究小组还发现，化疗和GEMys联合治疗可能会预防癌症复发。当研究人员再次将癌细胞注入已经通过联合治疗治愈的小鼠体内时，肿瘤没有形成。研究人员解释说，这表明联合治疗会给癌症留下长期的“免疫记忆”。

作为研究的最后一步，研究人员从实验室培养的人类细胞中创造出GEMys。在实验室培养皿中，基因工程的人类细胞产生IL-12并激活抗癌免疫细胞。

该团队计划在成人癌症患者的临床试验中测试人类GEMys的安全性，如果它被证明是安全的，将在儿童和青少年癌症患者中测试。他们希望探索许多未解的问题，包括人类和小鼠中GEMys的归家模式是否相似，GEMys中的IL-12是否会对患者产生副作用。

但有几个因素让研究人员感到放心。“输送少量的IL-12类似于人体对感染的自然反应，建立了针对癌症的免疫激活的连锁反应。此外，基因工程髓样细胞不会在体内迅速繁殖，所以它们不会让IL-12充斥整个系统，”研究的第一作者Sabina Kaczanowska博士这样解释。这些都是重要的考虑因素，因为全身高水平的IL-12可能是有毒的。“虽然计划建立一个细胞疗法的首次人类实验是非常有挑战性的,我非常感激能够获得美国国立卫生研究院临床中心的资源,能够依靠我的NCI同事，他们有几十年的开发细胞治疗癌症的经验。”Kaplan博士说。“这是一种新的免疫疗法，似乎有希望成为转移性癌症的潜在治疗方法。”